导读：糖尿病与脂肪肝背后的真正原因是什么？最近的研究揭示，位于肝脏的RNA去甲基化酶ALKBH5成为了调控血糖和脂质的“关键开关”。它通过两条独立的通路，像“双保险”一般维持代谢平衡。这项令人振奋的研究发表在《Science》杂志上，为治疗代谢疾病提供了新的视角。

文章索引：

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling

发表期刊：Science

发表时间：2025年2月

作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

IF：448

DOI：101126/scienceadp4120

核心发现：

研究通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，揭示ALKBH5作为代谢相关RNA结合蛋白的角色。在肥胖状态下，肝脏中的ALKBH5表达增加，并在蛋白激酶A（PKA）的影响下发生Ser362位点磷酸化，使其从细胞核转移到细胞质。

ALKBH5的缺失会导致代谢失控，敲除小鼠的肝脏内ALKBH5后，出现血糖飙升和脂肪肝的现象，成为明显的代谢紊乱模型。ALKBH5通过调节RNA上的“化学标签”（m6A修饰）来影响代谢基因的表达。

通路一：抑制“糖生产者”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活它会促进“产糖”。研究表明，肝细胞特异性敲除Alkbh5或引入S362A突变的小鼠血糖水平降低，通过抑制GCGR信号，抵抗高脂饮食诱导的高血糖和糖耐量异常。

通路二：切断“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1在脂质合成中发挥核心作用，一旦过度激活，肝脏会转变为“储油罐”。ALKBH5直接结合Egfr基因内含子的增强子，通过两个关键结构域增强其转录，以不依赖去甲基酶活性的方式激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，从而推动脂质合成。

Alkbh5敲除通过抑制EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，减轻高脂饮食诱导的MAFLD和高脂血症。

双管齐下，通路独立性不受影响。在Alkbh5-HKO肝脏中恢复GCGR表达可改善血糖，但不影响脂代谢；而恢复EGFR表达则会抑制EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，导致肝脏甘油三酯、血清TAG、总胆固醇及ALT活性升高，但仍不影响糖代谢。

研究意义：

第一，这一研究首次发现RNA表观修饰（m6A）能通过独立通路调控糖脂代谢，刷新了传统认知。第二，ALKBH5可能成为糖尿病和脂肪肝的新靶点，未来或可开发一箭双雕的药物。第三，研究定位了针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）的单独药物使用策略，从而降低全身副作用。

未来展望：

1. 人类肝脏中ALKBH5的作用是否同样重要？

2. 是否可以开发ALKBH5激活剂以逆转代谢紊乱？

3. ALKBH5在肠道和脂肪中是否存在类似的“隐藏技能”？

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