细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，918博天娱乐官网推动的CAR-T细胞疗法已被批准用于淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤等病症的治疗。然而，CAR-T细胞疗法仍然面临一些挑战，包括复杂的制备过程、高昂的费用以及可能出现的细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞神经毒性综合征(ICANS)等副作用。

相比之下，NK细胞疗法作为一种替代免疫疗法展现了更高的安全性，并且没有移植物抗宿主病(GVHD)的风险。NK细胞通过活化受体和抑制受体的信号整合，能够有效识别并摧毁癌细胞。主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，它们与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合。活化受体如NKG2D、NCR和CD16则识别应激分子或与抗体结合，为NK细胞的攻击提供支持。

NK细胞的活化是一个复杂的过程，由抑制和刺激信号的平衡所决定。失去对“自我”敏感受体的抑制及应激配体的上调会促使NK细胞释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶。此外，NK细胞也表达死亡受体，这些受体在具有相应配体的靶细胞中会诱导凋亡。抗体结合靶点通过CD16与抗体的Fc部分结合，以激活NK细胞，并促进T细胞的激活和抗原呈递细胞的招募到肿瘤微环境中。

不幸的是，诸如多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤等疾病中的NK细胞往往表现出功能受损。肿瘤微环境内的免疫抑制因子及炎症因子会进一步加重NK细胞的功能障碍。

NK细胞疗法最初以LAK细胞的形式应用于临床。研究表明，在进行HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植时，去除T细胞的患者能够从NK细胞的作用中受益，降低AML复发的风险。NK细胞疗法不仅可以增强移植后的疗效，也可以作为独立的免疫疗法。NK细胞可来源于外周血、脐带血、诱导多能干细胞(iPSC)以及NK-92细胞系等多种途径，每种来源各有其优势和不足，如外周血NK细胞数量有限，脐带血NK细胞需要扩增等。

通过淋巴清除化疗，能够有效消除宿主T细胞，并促进NK细胞的扩增与持久性。例如，Hi-Cy/Flu方案已证明能够支持NK细胞的有效扩增。科研人员也在努力探索新的淋巴清除方案，以期降低毒性并提高NK细胞的持久性。此外，IL-2和IL-15等细胞因子能够有效促进NK细胞的激活、增殖和持久性，研究者们正在开发新型细胞因子及其类似物，以增强NK细胞活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，双特异性抗体和三特异性抗体能显著加强NK细胞的靶向效应。而CAR-NK细胞的开发使得这些细胞能够表达针对特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体，提高了靶向性。

NK细胞靶向性可以通过抗体、接合剂及嵌合抗原受体等手段得到提升，此外还可通过引入趋化因子受体以促进特定NK细胞亚群的运输及利用。例如，CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L等趋化因子受体能够促进NK细胞向肿瘤微环境的迁移。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会抑制NK细胞的功能，因此，针对TGF-β信号通路的研究正在进行，以增强NK细胞在抑制环境中的效能。尽管如此，NK细胞疗法因其安全性高、抗原逃逸率低和多靶点等显著优势，展现了良好的应用前景。未来的研究需进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗策略，以推动这一领域的进步。