前沿新模式药物或先进疗法（advanced therapy）是指超越传统小分子方法的创新疗法，能够更准确、更有效地针对复杂疾病。它们的目标是治疗难以用传统疗法管理的复杂病症，特别是那些可能被归类为“无药可用”的疾病。根据BCG发布的《2024年新药模式报告》，这一新模式在制药和生物技术领域的管线价值中占据了1680亿美元，较2023年增长了14%。分析师们预计，到2029年，排名前十的药物中将有九种是新模式药物。

尽管抗体占据了后期临床前管线的大部分，但在早期阶段，可以发现许多其他模式的出现，其中最值得注意的是针对细胞内靶点的寡核苷酸。这类药物虽然具备独特的引导特性，但在开发过程中也面临特殊挑战，需要对临床前测试流程进行调整。主要的挑战之一是与体内测试相关。由于人类和非人类灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列相似性极高，虽然它们在研究中广泛使用，但成本却十分昂贵。即使是NHP，也可能无法准确预测人类的反应，正如2006年单克隆抗体TGN1412的1期临床试验所示。由于恒河猴CD4+效应记忆T细胞缺乏CD28表达，导致六名健康志愿者遭遇了严重的健康问题（Eastwood等人，2010年）。因此，在开展体内研究之前，尽可能确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性具有信心，有助于降低风险。

为了达到这一目标，临床前工具需要现代化，以便更好地服务于以人为本的研究。新方法（NAM）如器官芯片（OOC）为解决发展过程中的许多挑战提供了可能的解决方案。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构在适当的情况下支持用新方法替代动物实验来评估药物的安全性和有效性。在接下来的系列文章中，我们将探讨基于寡核苷酸的疗法日益受到关注的原因，以及它们在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）发现和开发中的挑战。同时，我们将讲解OOC如何通过提供丰富的数据见解，帮助规避这些问题。下一期中，我们将介绍与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的两个器官芯片案例，进而展示OOC在这一领域的突出优势，更好地支持或论证在非人灵长类（NHP）或人类研究中的费用合理性。

基于寡核苷酸的疗法或RNA疗法是通过干扰特定RNA的短寡核苷酸序列实现的。这些疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、小RNA（miRNA）及适配体（aptamers）等。对寡核苷酸治疗的兴趣源于人类基因组的深刻理解，以及其与多种疾病的遗传关系。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发过程较为迅速，并且各类规模的机构均可以获取。自1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得了市场批准（详见文末附表）。近年来，寡核苷酸治疗取得了显著进展，其中递送系统的应用是关键因素，如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使其能够针对肝脏开展治疗。“918博天娱乐官网”在这方面亦提供了支持，促进了相关技术的进步和探索。

例如，2016年用于治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的Patisiran（商品名Onpattro）采用LNPs将siRNA输送至肝脏。2019年，通过GalNAc偶联技术靶向肝脏的Givosiran（商品名Givlaari）获得批准，用于急性肝卟啉病的治疗。通过GalNAc的机制依赖于无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），该受体主要存在于肝细胞表面。结合GalNAc的寡核苷酸可与ASGPR形成高亲和力结合，并通过内吞作用快速被清除。一旦进入细胞，治疗性寡核苷酸从受体中释放，并通过靶向特定的信使RNA（mRNA）序列发挥治疗作用。这一策略不仅提高了药物的效力和有效性，使其在较低剂量下即可发挥作用，同时还减少了非靶向效应，可能延长给药间隔，降低免疫原性。随着研究的持续推进，基于GalNAc的疗法在遗传疾病、代谢疾病以及传染病等多个领域展现出巨大的未来潜力。2021年，诺和诺德（Novo Nordisk）收购了Dicerna，以期充分把握这一领域的潜力。2023年，《Bioprocess International》的一篇报道引述诺和诺德早期开发执行副总裁Marcus Schindler的话称：“目前我的管线中相当大一部分是寡核苷酸类药物。”他解释Reasons背后是构建了能够加速药物发现的工具箱。

那么，为什么这些药物需要更加以人为中心的研究方法？在发现和开发过程中存在哪些挑战，促使我们重新思考前临床研究工具箱的构建？寡核苷酸药物在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）方面的挑战与这些观点紧密相关。它们不同于传统小分子化合物，人工智能天生无法完全替代实验动物。寡核苷酸可以通过多种机制发挥预期的药理作用，最常见的方式是依赖于互补核苷酸碱基序列与细胞内核酸的目标序列结合。然而，一些寡核苷酸可能具有高度的人类特异性，因此在研究中不得不使用非人灵长类动物（NHP），有时甚至是无法使用其他非人动物物种。使用活性替代性寡核苷酸（surrogate oligonucleotides）是一种可行的解决方案，但这一方法无法改变动物和人类并非同一物种这一根本事实。虽然计算模拟（in silico）和体外实验（in vitro）能够用于识别潜在的脱靶杂交效应（off-target hybridization effects），但这些方法的局限性也显而易见。在肝病治疗的寡核苷酸开发及其前临床ADMET评估过程中，诸多挑战依然存在。下表总结了一些关键问题。

上述挑战强调了创新方法（如OOC（器官芯片，Organ-on-a-Chip））在提高寡核苷酸药物的临床前测试预测能力方面的重要性。OOC，又称微生理系统（MPS，Microphysiological Systems），将构建特定器官级响应所需的技术整合到微型化系统中。为了模拟肝脏环境，OOC模型通常采用人原代肝细胞（PHHs，Primary Human Hepatocytes），并根据需求添加肝脏驻留免疫细胞（如库普弗细胞）进行3D微组织培养。这些微组织通过培养基持续灌流以模拟血流环境，从而提供气体交换和营养供应。这种动态的3D微环境支持肝细胞的长期存活和功能维持，相较于传统的2D细胞培养方法，OOC显著提高了生理相关性，并合理使用动物模型，仅推进更具潜力的候选药物进入后续试验，同时在缺乏药理学相关模型的情况下提供更为有效的决策支持。

美国FDA已认可肝芯片在小分子药物的代谢、蓄积及毒性测试中优于传统方法。目前，制药及生物技术公司正在通过英国CNBio、PhysioMimix OOC或CRO合同研究服务，探索在寡核苷酸治疗ADMET研究中的应用潜力。下一期，我们将借助近期的两个与葛兰素史克和阿斯利康合作的器官芯片案例，进一步阐述OOC在这一领域的突出优势，从而更好地论证在非人灵长类（NHP）或人类研究中的费用合理性，请多加关注。

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