ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15参与的铁死亡信号通路的上游主要包括两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并与辅酶A（CoA）结合生成AA-CoA和AdA-CoA，随后通过LPCAT3结合入溶血lysoPE，形成PE-AA和PE-AdA。这两种磷脂是铁死亡信号传导中最为核心的组成部分。那么，ALOX15是如何选择性地氧化PUFA-PL底物的呢？研究表明，PEBP1这类小支架蛋白与ALOX15形成复合物，PEBP1通过与ALOX15结合消耗内源性AA，从而将PE-AA定向为ALOX15的底物。接着，ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，细胞内大量积累的OOH-PE产物，最终会造成细胞因铁死亡而被清除。

尽管ALOX15在诱导铁死亡的过程中扮演了重要角色，但这一过程却并非毫无挑战。多项研究表明，ALOX15诱导的脂质过氧化能够被GPX4抑制。GPX4作为一种依赖谷胱甘肽（GSH）的抗氧化剂，是细胞抵御脂质过氧化的关键酶，其活性抑制是铁死亡发生的重要因素。GPX4通过还原磷脂氢过氧化物（OOH-PL）和转化为无毒脂质醇，从而抑制铁死亡。当沉默GPX4时，ALOX15依赖的脂质过氧化现象会显著增强。然而，过量的ALOX15同样会抑制GPX4的还原作用，ALOX15生成的OOH-PE代谢物与GPX4还原形成羟基（OH）代谢物之间的平衡，成为细胞存活与铁死亡的关键点。

在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA时会释放大量的活性氧（ROS），这对Fenton反应有一定影响。ROS由不完全还原的氧生成，含超氧阴离子（O2·−）、H2O2和羟基自由基（HO·）等。H2O2与Fe2+反应生成Fe3+、HO·和OH-的过程称为Fenton反应，产生的自由基会对细胞的膜脂、蛋白质和核酸造成氧化损伤。随着ROS浓度的持续增加，细胞将逐步失去生理功能，最终导致铁死亡的发生。

ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相较于ALOX15早期的研究，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。P53通过下调SLC7A11，间接激活ALOX12，导致ROS的生成与积累，进而诱导铁死亡。与ALOX15不同，P53介导的铁死亡无法通过GPX4抑制，需通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来阻止。此外，P53介导的铁死亡中也涉及到ALOX15，研究发现P53通过激活SAT1上调ALOX15的表达，最终导致ROS积累，从而引发脂质过氧化和铁死亡。

LOXs其他成员——暂未发现与铁死亡的密切关联

ALOX5在免疫反应中是一个关键调节因子，主要催化AA的氧化，生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），并进一步生成白细胞三烯B4（LTB4），在多种炎症性疾病的发生中发挥重要作用。然而，ALOX5与铁死亡的研究有限，普遍认为其催化AA的过程中可能产生ROS，从而间接促进铁死亡的发生。对于ALOX12B、ALOXE3与ALOX15B等亚型，目前的研究相对较少。这些基因主要参与上皮细胞的功能，其突变可能引发一些皮肤疾病，但与铁死亡的关联仍待探索。

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