癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，其中约三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）无反应。颞叶癫痫（TLE）是最常见的耐药性癫痫类型，其发病机制与兴奋性和抑制性神经传递失衡密切相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫的发病机制中扮演着关键角色，且其过度激活与癫痫发作密切相关。然而，直接抑制NMDAR的药物常伴随严重副作用，因此寻找新的治疗靶点和高效低毒的药物成为研究的重点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》发表了题为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的论文。这项研究通过对TLE患者、小鼠及食蟹猴TLE模型、原代星形胶质细胞等进行代谢组学、蛋白质组学、磷酸化修饰组学等多学科交叉研究，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制，成功筛选出了一种具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的曙光。青莲百奥为该研究提供了磷酸化修饰组学和定量蛋白组学的检测及分析服务。

该研究的临床样本包括TLE患者（伴或不伴海马硬化）及无神经系统疾病的尸检对照海马组织；动物模型使用C57BL/6J小鼠及食蟹猴，诱发癫痫模型。此外，实验采用了定量蛋白组学、磷酸化修饰蛋白组学、代谢组学、免疫荧光、免疫印迹、siRNA、AAV介导的基因过表达/敲除、药代动力学、分子对接和高通量虚拟筛选等技术。

研究亮点

本研究的创新性在于首次发现磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）是调控星形胶质细胞L-丝氨酸合成的关键酶，抑制其活性可降低D-丝氨酸水平，从而抑制癫痫发作。此外，Z218484536被成功筛选为强效PSPH抑制剂，并在不同模型中验证了其抗癫痫效果。安全性方面，通过药代动力学、细胞毒性实验和动物行为测试，证明了Z218484536具有良好的安全性和耐受性。

研究结果

D-丝氨酸在急性癫痫中的作用

研究发现，TLE患者及KA诱导的TLE小鼠模型中的D-丝氨酸和L-丝氨酸水平显著升高。D-丝氨酸的预注射显著缩短癫痫发作潜伏期并加剧症状，而D-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制则能几乎完全阻止急性发作，显示出D-丝氨酸对癫痫发作的重要性。

D-丝氨酸不足对慢性癫痫的影响

在KA诱导的小鼠模型中，使用DAAO或7-CKA抑制D-丝氨酸水平能显著减少自发性癫痫发作，表明慢性癫痫状态下NMDAR可能已被内源性D-丝氨酸饱和。

星形胶质细胞调节癫痫的机制

实验表明，星形胶质细胞是大脑L-丝氨酸的主要来源，其通过特定途径转化为D-丝氨酸并影响NMDAR的活性，进而调节癫痫发作。

PSPH的关键调控作用

PSPH在L-丝氨酸的合成中发挥了核心作用，其敲除会显著降低该物质在细胞内外的水平，进而影响癫痫的发作。

新型PSPH抑制剂Z218484536的开发与评估

通过高通量虚拟筛选，该研究团队从200多万种化合物中筛选出了Z218484536，并验证了其良好的抗癫痫效果和安全性。该化合物能够有效穿透血脑屏障，显示出其在临床应用中的潜力。

结论

本研究揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的重要作用。PSPH在调控星形胶质细胞来源的L-丝氨酸水平中起着关键作用，成为潜在的抗癫痫治疗靶点。Z218484536作为一种新型PSPH抑制剂，展现出良好的抗癫痫效果及安全性，为TLE的治疗提供了新的候选药物。

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